糖化血红蛋白A1c(hemoglobin A1c，HbA1c)与糖尿病的并发症密切相关，HbA1c测定结果能够反映较长一段时间平均血糖(AG)水平，作为糖尿病流行病学研究和疗效考核的有效检测指标，在临床中得到了广泛使用｡在第59届美国糖尿病学会(ADA)年会上将HbA1c 监测的重大影响和胰岛素问世相提并论，将其作为血糖控制的金标准，提出所有糖尿病患者每年均应至少常规测定HbA1c 两次｡在第69届ADA年会上，专家委员会推荐其为诊断糖尿病的重要依据，并为ADA 所采纳｡因此，充分理解HbA1c与糖尿病相关的研究是非常重要的｡本文就HbA1c及其与糖尿病并发症､血糖､糖尿病管理与诊断的研究进展作一综述｡
 

一､HbA1c

1．研究历史：1963 年Samuel Rahbar应用醋酸纤维素膜电泳技术电泳血红蛋白(Hb)，在1例患者的血样本中发现了一条异常的快速泳带组分，其在pH 6.0 的柠檬酸缓冲液中进行凝胶电泳时显示清晰的条带｡这种异常的Hb 能耐受50℃的热变性和异丙醇实验，与其他的Hb 变种无关｡但直到1967年这种快速Hb 仍然是个谜｡后来对另1 例67岁女性患者的血样进行了醋酸纤维素膜电泳时，发现在电泳产物中存在异常的快速Hb，复习其病史时发现她是一例严重的血糖控制不佳的糖尿病患者[1]｡起初认为这是偶然现象，因为遗传性异常Hb 患者也可能罹患糖尿病｡然而随后的血样本经电泳后也得到相同的结果，而且这些患者均患糖尿病｡于是，糖尿病患者血样本的电泳成为Samuel Rahbar 的研究重点，于1968 年发表了题为糖尿病Hb 成分的文章｡随后Huisman 和Dozy 报道结果证实快速泳动Hb 的色谱特性与HbA1c 极相似｡Schneck 和Schroeder 首先对它进行了描述，它存在于正常成人的溶血产物中，约占1% ~4%｡最后通过对糖尿病患者异常Hb 结构的研究发现，Hb 实际上与HbA1c 相同，在糖尿病患者中其浓度增加2 ~3 倍｡至此，研究者认识到糖尿病与HbA1c 之间的初步关系｡此后的大量临床研究均证实，HbA1c 可作为糖尿病患者长期血糖控制的指标，而且与糖尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系｡
 

2．概念：糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，GHb)是Hb的A组分与葡萄糖发生非酶促反应而形成的酮胺结构化合物，具体为Hb β链N 末端缬氨酸的氨基与葡萄糖的羧基缩合形成不稳定的Schiff 碱，进一步通过Amadori 转位､分子重排形成稳定的酮胺即GHb｡其合成过程缓慢且不可逆，不受血糖浓度暂时波动的影响｡人类总Hb 可以分成A､A2､F 三种组分，其中A 主要存在于成人，由两个α链和两个β链构成｡一般人红细胞中HbA 的含量占全部Hb 的97%｡它又可分为HbA0 和HbA1两种，HbA0为未被糖基化部分，而HbA1为糖基化部分｡正常人维持一定的血糖水平，即会形成正常范围内的HbA1｡阳离子交换层析仪能把人类HbA1 色谱分离成至少三种，比HbA1带更多阴电荷的较小成分，按照从柱中洗涤出来的顺序先后把它们称为HbA1a､HbA1b 和HbA1c，唯有HbA1c 的β链N-末端缬氨酸氨基与葡萄糖连接｡分析数据显示HbA1c约占GHb 的60% ~70%，且结构稳定，为GHb 主要组分，临床上常把它和GHb 看做同义词｡它积累并持续于红细胞120 d 生命期中，合成速率与红细胞所处环境中的浓度成正比，因此它能够反应测定前2 ~3 个月内平均血糖水平｡HbA1c 作为GHb 的一种亚型，是GHb各组分中研究最具特征的，同时也是目前研究得最广泛的｡
 

3．检测及影响因素：HbA1c 的检测方法很多｡临床实验室常用的HbA1c 分析方法按原理主要分为两大类：一类基于HbA1c 和非HbA1c 所带电荷不同，包括阳离子交换层析法､电泳法和等电位聚焦法；另一类基于其糖化基团的结构不同，包括亲和层析法和免疫学方法｡其中阳离子交换层析法和亲和层析法应用最为广泛，而离子交换层析法中高效液相色谱分析法(hish-performanceliqid chromatograph，HPLC)是目前检测HbA1c 的金标准｡由于不同的HbA1c测定方法可以得到不同的HbA1c的测定值，检验实验室应采用可溯源到国际临床化学联盟(IFCC)推荐的检测HbA1c 的方法(参考方法为HPLC-MS 或-CE)[7]或DCCT 采用的方法，即采用经过美国国家HbA1c 标准化计划(NGSP)认可的HbA1c 检测系统(包括检测的仪器､试剂､校准物和方法)｡为了减少不同地区和实验室之间的误差，IFCC 和NGSP 都积极推动HbA1c 检测方法和检测结果的标准化｡Dhatt 等比较了这两个国际化组织的检测结果，认为IFCC 的方法在设计和概念上比NGSP 更好，并将取代NGSP 方法｡IFCC 的方法是先水解HbA1c，再用HPLC +质谱或毛细管电泳的方法测定β链糖基化N 末端残基｡并且定期收集全球各个定点化验室的标本进行比对，建立参考值｡这样可以减少误差，使结果更准确｡目前HbA1c 测定结果表述是糖基化的Hb 占总Hb 的百分比(%)｡正常人平均HbA1c 水平为3% ~6%，不同实验室之间其参考值有一定差异｡有研究认为，在30 岁之后，每增长10岁，HbA1c 会随之增长0.1%｡

关于干扰HbA1c测定的因素，已发现HbA1c存在种族差异｡多种疾病能影响HbA1c的检测结果，常见的有肾功能不全､Hb 病等｡HbA1c 的形成与红细胞存活时间有关，不管用什么检测方法，任何缩短红细胞寿命的因素如溶血性贫血，均能相应地降低HbA1c，因为红细胞暴露在周围环境中的时间减少了｡活动性出血时，网织红细胞生成增加，红细胞平均寿命缩短，因此HbA1c 降低｡反之，任何延长红细胞平均寿命的因素，如脾切除术(导致红细胞清除率降低)或再生障碍性贫血(网状细胞产生障碍)等，将会使HbA1c 结果升高｡其他能影响检测结果的有维生素C 和E(抑制Hb 的糖基化)､摄入大剂量水杨酸及严重的缺铁。曾有病例报道称，服用氨苯砜能降低HbA1c｡
 

二､HbA1c 与糖尿病并发症的关系

      许多大型前瞻性研究，包括DCCT､UKPDS､EDIC 以及EPIC-NORFOLK 等多中心的临床试验均已证实，糖尿病慢性并发症与HbA1c 水平之间存在相关关系｡这些研究均提示：

(1)在糖尿病患者中，HbA1c 水平能预测心血管疾病的危险；

(2)在无糖尿病和HbA1c 水平正常的人群中，HbA1c水平能预测死亡率；

(3)具有较高浓度HbA1c的患者能从控制血压和降低胆固醇中获得裨益；

(4)HbA1c可作为糖尿病或糖耐量受损患者实用的筛查方法｡

此外，EURODIAB 前瞻性并发症研究证实，HbA1c 与糖尿病内皮细胞功能的炎症标志之间存在相关关系：

(1)HbA1c 与炎症标记物，包括C-反应蛋白(CRP)､白介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子(TNF)之间存在强烈的一致关系；

(2)炎症标记物与糖尿病､血糖控制持续时间､晚期糖基化终末产物(AGEs)､体质指数､甘油三酯以及收缩压/舒张压之间呈正相关，与高密度胆固醇脂蛋白之间呈负相关；

(3)在2 型糖尿病患者中，与血糖控制不佳､炎症以及血管内皮细胞功能紊乱之间存在密切关系；

(4)HbA1c可反映高血糖､Amadori 产物以及AGEs 的生物学活性，所有这些因子均可诱导炎症反应；

(5)AGEs 与炎症标记物之间存在强烈的相关关系，而与HbA1c 的水平无关｡HbA1c 导致糖尿病并发症的机制是由于HbA1c 增多，使体内2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的反应性降低，Hb 对氧的结合能力增强而不易释放氧，造成局部组织细胞的长期缺氧，这是产生糖尿病慢性并发症的病理生理基础｡因为蛋白质的非酶糖化有全身倾向，故除Hb 外，体内其他组织蛋白也可发生非酶糖化，这可导致蛋白质的变性和功能改变，这些变化和糖尿病肾病及视网膜､微血管等部位的慢性并发症有极密切的关系｡

此外，Gregorio 等认为，在相同的体重指数(BMI)､雌激素水平下，2 型糖尿病患者的骨密度低于正常对照组，骨质疏松增多，这可能与高血糖刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌，AGEs 增加有关｡同时，糖尿病患者中，抑郁症的发病率约为37.1% ~45.2%，与HbA1c 水平和病程长短有关｡
 

三､HbA1c 与血糖的关系

1．HbA1c 与空腹血糖､餐后血糖：文献研究结果显示HbA1c 与空腹血糖､餐后血糖呈明显相关｡研究发现：在不同的HbA1c水平，空腹和餐后血糖对HbA1c 影响不同｡在血糖控制不良者，以空腹血糖影响为主；在血糖控制较好者，则以餐后血糖“贡献”大些｡Monnier 等报道：HbA1c <7.3%接近达标，餐后血糖对HbA1c“贡献”值约为70%；HbA1c >9.3%时，空腹血糖对HbA1c“贡献”值大于餐后血糖｡国内的研究也提示：HbA1c <7.5%时，餐后血糖对其影响较明显，随着HbA1c值的上升，餐后血糖所起的作用减弱｡这对临床有极大的指导作用，可以帮助医师有所侧重地选择药物｡
 

2．HbA1c 与平均血糖：很多研究结果均显示HbA1c 与平均血糖相关｡DCCT已经明确了HbA1c 与平均血糖的相关性，HbA1c 每升高1%，平均血糖升高1.95 mmol/L，平均血糖估计值=30.9 ×HbA1c 值-60.6｡为了寻求HbA1c 和平均血糖之间的数学关系，Nathan等[21]通过大规模的数据采集后，线性回归分析显示：平均血糖(mg/dl) =28.7×A1c -46.7(R2=0.84，P <0.0001)，线性回归方程不受年龄､种族､性别､糖尿病类型及吸烟影响｡还有研究提示，HbA1c 与平均血糖的相关性存在明显的个体差异，原因是个体的糖基化率不同｡但是，也有学者持不同看法，HbA1c 毕竟反映的只是Hb 的糖化情况，能否反映过去几个月中的平均血糖水平还不确定｡尽管包括DCCT 在内的少数几项临床研究结果支持HbA1c 能够反映近几个月高血糖的平均水平，但有数据显示，这个推论并不精确，因为这些研究所采用的血糖监测次数太少，不能计算真正的“平均血糖水平”｡为了更好地了解HbA1c与平均血糖的关系，仍需进行大规模､使用多次毛细血管测量和连续血糖监测的研究进行验证｡
 

尽管HbA1c 反映几周和几个月以来的平均血糖水平，但数学模型预测和体内研究证实，虽然1 d 的平均血糖水平不能在HbA1c水平中充分反映出来，但120d平均血糖大的变化总会伴随着HbA1c数值有一个大的变化｡不考虑开始时的HbA1c水平，HbA1c达到新的稳定水平的中点在30 ~50 d｡因此，在1 ~2周内(不是3 ~4 个月)大幅度的变化会伴随HbA1c 的变化｡HbA1c 与最近发生事件的相关性大于较前发生的事件｡30 d 前的血糖水平对当前HbA1c结果的贡献为50%，而90 ~120 d前的只占10%｡
 

3．HbA1c 与血糖波动：临床上发现不少HbA1c水平相似的患者有着不同的血糖谱，并可能导致慢性并发症易感性不同；而有些糖尿病患者HbA1c 水平不是很高，但是并发症却很早出现｡这种差异可能与血糖波动有关｡许多研究提示：HbA1c是平均血糖水平的良好指标，却不能反映血糖波动的大小，血糖波动对HbA1c 水平的影响很小，也就是说如果血糖波动对糖尿病微血管并发症的病程发展产生影响，那么这种影响很可能是独立于HbA1c 的｡Monnier 等研究表明HbA1c与平均血糖波动幅度(MAGE)无关｡两个富有争议的研究：2006 年Kilpatrick 等重新分析DCCT 和2008 年Wentholt 等用HPLC 法研究评价血糖波动，分别得出了与血糖波动和糖尿病微血管并发症无关及血糖波动增加与氧化应激活化之间无关的结论｡因此，多数学者主张开展大规模前瞻性研究及相关的基础研究来进一步阐明，为糖尿病治疗提供更有益的启示｡
 

四､HbA1c 与糖尿病管理及诊断

1．HbA1c 与糖尿病管理：在糖尿病的临床治疗中，HbA1c 主要用来评定糖尿病的控制程度，是最重要的长期血糖控制的监测指标之一｡成为评价长期血糖控制的“金指标”｡最具权威的两大糖尿病临床研究，1993 年DCCT 和UKPDS 均把HbA1c 作为糖尿病控制的一个重要评价指标及1996 年4 月起在日本HbA1c 被纳入老年人保健法中糖尿病筛选的检查项目｡目前我国糖尿病专家建议糖尿病的治疗目标是HbA1c 保持在<6.5%；如果>7.5%，则必须调整或重新制定治疗计划｡为了解和证实血糖的控制程度，建议糖尿病患者应常规定期进行HbA1c检测：每年至少两次；若治疗未达到目标或调整治疗方案，则应每3 个月至少测定一次｡无论用什么方法来反映血糖的变化，最后都要以HbA1c的变化作为最终评价一种药物或一种治疗方案在血糖控制上是否有效的一个金指标｡
 

2．HbA1c 与糖尿病诊断：在2009 年第69 届ADA年会上，随着检测HbA1c实验仪器和检测方法的高度标准化及基于大量西方人群流行病学研究，专家委员会推荐HbA1c作为糖尿病重要的诊断依据｡建议采用HbA1c≥6.5%(高效液相色谱法)作为诊断非妊娠糖尿病的诊断切点，将HbA1c≥6.0%和<6.5%范围内的个体定义为“高危的亚临床状态”｡在没有条件使用HbA1c 诊断糖尿病或在某些身体状态下不适合HbA1c 反映血糖的水平时，现行的采用血糖水平诊断糖尿病的体系仍可使用｡2010年ADA 糖尿病诊疗指南将其列为首选诊断指标｡这是因为糖尿病是一个慢性的高血糖状态，其特异性的并发症是血糖长期慢性增高的结果｡在判断个体是否处在一个慢性增高的血糖状态时，与FPG和OGTT试验的2 h血糖这两个“点”血糖指标相比，反映在过去的2 ~3个月平均血糖的HbA1c更能客观地代表高血糖状态；HbA1c 的检测结果与糖尿病的并发症密切相关，而且，检测结果(方法)准确､稳定，优于葡萄糖检测｡专家委员会强调，因HbA1c 和血糖水平与糖尿病视网膜病变的相关性是相互独立的，不建议采用HbA1c 和血糖检测互相检验｡因为HbA1c 是反映相对较长一段时期内(2 ~3个月)的平均血糖水平，短期生活方式的改变不会影响HbA1c的检测结果，故如空腹和餐后血糖正常，但有糖尿病症状不能确诊时，检测HbA1c 常可以得到明确诊断发现隐匿性糖尿病｡同样，也能鉴别应激性高血糖等｡尽管使用HbA1c筛查和诊断糖尿病尚存在许多的问题，比如前述多种疾病能影响HbA1c的检测结果，故检查HbA1c需要在纠正上述疾病后进行；有些患者如果有典型的“三多一少”糖尿病症状，血糖水平迅速升高，如1 型糖尿病或暴发1型糖尿病，HbA1c就没有足够的时间来升高｡这时测得的HbA1c值也不能准确地反映疾病的进展与严重程度；在许多地方还没有开展HbA1c 的检测；实验室仍在使用未被标准化的仪器测定等｡在这些条件下，糖尿病的诊断就必须用血糖标准了｡此外，与检验空腹血糖的费用相比，检测HbA1c 的费用较高；不同年龄､性别､种族的HbA1c 值都有差异，目前并没有足够多的流行病学资料提示不同年龄､性别､种族诊断糖尿病的特异的HbA1c 值｡但是，此次国际专家委员会的建议及ADA的采纳反映了学术界在理论上对糖尿病认识的进步和诊断上技术方法学的进步｡由于我国的糖尿病协会在2007 年的糖尿病治疗指南中采用仍是1999年WHO 的诊断标准，并且目前缺乏中国人HbA1c与糖尿病并发症的资料，所以我们在工作中应该严格执行现在的诊断标准，即1999年WHO诊断标准｡并且每个拟诊糖尿病的患者应同时进行75 g OGTT 和HbA1c测定､进行慢性并发症检查，尤其要关注糖尿病视网膜病变与HbA1c的关系，积累中国人的资料｡以便我国糖尿病学术组织考虑是否采用Hb1c诊断糖尿病来进一步提高糖尿病的检出率，减少漏诊和误诊，早期对患者进行干预，改善他们的预后｡
 

HbA1c 作为糖代谢异常的临床指标，在糖尿病慢性并发症､疗效观测及诊断等方面起着越来越重要的作用，如果实行标准化以后，其结果更有助于糖尿病诊治的国际交流与合作｡因此，HbA1c检测方法的规范化以及质量评价体系的确立就显得尤为重要｡相信将HbA1c作为糖尿病的诊断标准及其标准化的实施将会极大地推动糖尿病的防治及其科研工作｡